Estudo sugere notável abordagem para o tratamento da Esclerose Múltipla

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Esclerose Múltipla (MS) é uma desordem inflamatória auto-imune na qual o sistema imune ataca a bainha de mielina, que envolve e isola os nervos. É uma doença progressiva, que muitas vezes resulta em deficiências neurológicas severas, também é caracterizada por ataques agudos em que os pacientes apresentam sintomas como paralisia parcial, perda de sensibilidade nas extremidades, neurite óptica, problemas de memória e problemas com a fala e deglutição.

Os tratamentos atuais para MS centrar-se na gestão da doença, particularmente interferon terapias que melhoram a frequência dos ataques agudos, mas não interromper a progressão da doença. Além disso, o interferon tem invulgarmente duras efeitos colaterais na maioria dos pacientes, comparáveis em severidade aos vividos pelos pacientes de quimioterapia. A busca de tratamentos mais eficazes e menos tóxicas para MS é, portanto, uma prioridade para os pesquisadores médicos e financiamento de organizações médicas.

Recentemente, um grupo de pesquisadores da Stanford departamento de Neurologia e de ciências neurológicas explorou o uso de um agonista sintético ácidos biliares em um modelo do rato da esclerose múltipla com resultados notáveis. Eles publicaram seus resultados no Proceedings of National Academy of Sciences.

Farnesoid X receptor (FXR) é um receptor nuclear de hormônio que interage com o metabolismo de colesterol, transporte e síntese de ácidos biliares. Estudos recentes indicam que o Regulamento de ácidos biliares-FXR desempenha um papel importante na inflamação hepática e intestinal. Notavelmente, ratos do FXR-ko foram observados para expressar maior severidade da doença em um modelo do rato da esclerose múltipla chamada encefalite auto-imune experimental (EAE).

Os pesquisadores tratados ratos exibindo EAE com um medicamento oral chamado ácido obeticholic (6-ECDCA), um agonista FXR sintético, que é atualmente em ensaios clínicos para o tratamento de um número de doenças inflamatórias. Eles também testaram os ratos com um ligante natural de FXR (CDCA); em ambos os casos, a doença foi significativamente melhorada. Também encontraram que aquele ECDA-6 foi mais eficaz do que o ligante natural em suprimir a doença.

Os pesquisadores foram particularmente surpresos ao descobrir que a administração oral de 6-ECDCAwas muito mais eficaz em melhorar a doença aquela injeção de intraperitioneal. "A atividade oral de ácido obeticholic sugere mais modulação da droga pela flora intestinal ou intestino enzimas ou a importância da captação hepática,", observam os autores. Dado que os tratamentos existentes interferon para pacientes MS envolvem regulares, dolorosas injeções intramusculares, esta é uma descoberta que é uma promessa significativa não somente aliviar o sofrimento causado pelo MS, mas também que causado pela auto-administração diária ou semanal de interferon e seus efeitos colaterais atendente.

Não obstante, humanos pacientes recebendo terapia experimental 6-ECDCA foram observados se apresentam efeitos colaterais. Preocupações com a segurança a longo prazo surgiram quando 23 por cento de pacientes em grupo experimental de um estudo separado desenvolvida pele severa comichão e inesperado aumento colesterol total e colesterol LDL. Os autores observam que as alterações no soro colesterol e resistência à insulina conferem um risco aumentado de desenvolvimento de aterosclerose. Eles escrevem, "uma possibilidade que pode ser a combinar uma estatina com 6-ECDCA. No entanto, nossos dados fornecem uma abordagem inédita em MS tratamento através da interação de ácidos biliares-FXR."

Os ácidos biliares são ligantes para o receptor nuclear de hormônio, receptor de farnesoid X (FXR). A interação de ácidos biliares – FXR regula a síntese de ácidos biliares, transporte e metabolismo do colesterol. Recentemente, regulamento de ácidos biliares – FXR foi relatado para desempenhar um papel integral na inflamação hepática e intestinal e na aterosclerose. Neste estudo, encontramos que ratos do KO FXR tinham mais severidade de doença na encefalomielite auto-imune experimental (EAE), um modelo animal de esclerose múltipla (MS). Ácido Obeticholic (6α-etil-chenodeoxycholic ácido 6-ECDCA), um agonista sintético de FXR, é uma droga oral disponível que está atualmente em ensaios clínicos para o tratamento de doenças inflamatórias, tais como hepatite alcoólica, esteatohepatite não-alcoólica e Cirrose biliar primária. Quando tratamos de ratos exibindo EAE estabelecida com 6-ECDCA, ou o FXR ligante chenodeoxycholic ácido natural (CDCA), doença clínica foi melhorou por (i) supressão linfócito ativação e proinflammatory cytokine produção; (ii) redução de células T CD4 + e populações de células CD19 + B e sua expressão de ponto de verificação negativa reguladores programados célula morte proteína 1 (PD1), programada morte-ligante 1 (PD-L1) e B e dos linfócitos T atenuador (BTLA); (iii) aumento de células T CD8 + e PD1, PDl-1 e BTLA expressão; e (iv) reduzir a expressão de VLA-4 em ambas as populações de células T e B. Além disso, transferência adotiva de células de doador 6-ECDCA – ou CDCA-tratados falha ao transferir a doença em destinatários de ingênuo. Assim, mostramos que FXR funciona como um regulador negativo em neuroinflammation e destaca-se que agonistas FXR representam uma potencial terapia inédita para MS.

[MedicalXpress]

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